• 【痛风治疗】从病例谈难治性痛风的治疗

    别嘌醇能有效抑制尿酸合成,病例1和病例2均出现了别嘌醇过敏,但用别嘌醇出现轻度过敏并不是使用别嘌醇的绝对禁忌,可采用标准的脱敏疗法:起始剂量为50 μg/d,每隔3天增至100 μg、200 μg、500 μg、1 mg、5 mg、10 mg、25 mg,最终根据血尿酸和肾功能进行增减。

    对于年老体弱、有肾功受损及有较广泛皮疹者,可采用改良的别嘌醇脱敏法:起始(10~25) μg/d,每5~10天增量1次。如再次过敏,立即停药,消退后再予原来耐受量的一半,增量间隔延长。

    增加别嘌醇剂量

    临床上使用别嘌醇的常规剂量为300 mg/d,但多数研究显示,长期中低剂量别嘌醇并不能降低致死性过敏综合征的发生,且降尿酸疗效不佳 。

    近来研究显示,高剂量别嘌醇疗效明显,剂量增加而不良反应并未增加,超过按内生肌酐清除率(Ccr)调整量的别嘌醇也是安全有效的。

    别嘌醇从低剂量(50~100) mg/d起始用药,能降低致死性过敏综合征的风险,而后再逐步增加剂量,但最高剂量为(800~900) mg/d 。

    应用新型降尿酸药

    不少难治性痛风患者对传统降尿酸药过敏、无效或不能耐受,只能寻求其他新型降尿酸药的治疗。

    抑制尿酸合成新药 非布索坦是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,其降尿酸作用显著强于别嘌醇,且极少出现致死性过敏综合征,尤适用于有肾功能不全、对促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的痛风患者。病例2使用非布索坦尿酸明显下降,痛风石迅速溶解。

    第二代促尿酸排泄药(尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA594) 该药的突出特点是肝毒性很小,其疗效与别嘌醇相当,对轻中度肾功不全者有效,诱发肾结石风险极低,无严重不良反应事件。

    促进尿酸分解新药(普瑞凯希) 该药降尿酸和溶解痛风石的速度快,可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者,遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者禁用,充血性心衰患者慎用。但价格昂贵、输液反应和使用初期痛风频繁发作限制了该药的广泛应用。

    联合用药

    对于单一用药无效或疗效不佳的患者,可通过联合用药提高降尿酸效果。

    联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合,如别嘌醇[(200~600) mg/d]分别与苯溴马隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5 g/d)或RDEA594[200~600) mg/d]的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇,RDEA594(600 mg/d)与非布索坦[(40~80) mg/d]联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦。

    两种抑制尿酸合成药也可联合,与单用别嘌醇相比,别嘌醇[(100~300) mg/d]与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208[(20~80) mg/d]联用使更多痛风患者的尿酸水平达标,达标率随两种药物剂量的增加而增加。

    使用多作用降尿酸药 氯沙坦和非诺贝特分别在降压和降甘油三酯时,可使血尿酸降低15%~30%。阿托伐他汀在降血胆固醇时,也可使血尿酸降低6.4%~8.2%。卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯时,还通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%。如病例1和病例2患者合并高血压、高血脂及糖尿病,提倡用上述降尿酸作用相对较弱的“一箭双(三)雕”药。

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    难治性痛风是指,在急性痛风性关节炎反复发作数年后,出现慢性多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石,常规量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风。

    在美国约610万例痛风患者中,难治者约有5万例左右,我国难治性痛风患者数量可能更多。难治性痛风治疗相对困难,下面通过两个难治性痛风的病例分析该病的治疗原则。

    病例1

    患者男,59岁,因多关节痛8年,加重2个月入院。

    8年前,患者突发右第一跖趾关节红肿热痛,后逐渐累及左第一跖趾关节、双踝、双膝、双腕关节,间歇期无不适。外院查尿酸增高,血沉波动在94~122 mm/h,关节穿刺液可见痛风结晶,诊断为痛风石性痛风。

    4年前,患者再发多关节疼痛,使用秋水仙碱及非类固醇类抗炎药(NSAID)效果不佳,予以泼尼松20 mg/d治疗后疼痛缓解;随后予以别嘌醇治疗,因过敏综合征而停用,丙磺舒500 mg bid 治疗效果不明显,因肾结石而停用。

    2个月前,患者多关节肿痛发作频繁,服用泼尼松20 mg/d,仍有发作,为进一步诊治入院。

    既往史 患高血压、糖尿病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎 。

    入院查体 库欣貌,双手、肘、双膝、双足有大量硬性皮下结节,心肺及腹部查体未见异常,双手、双踝及双足多个跖趾关节肿胀压痛,皮肤无充血破溃。

    辅助检查 尿酸606 μmol/L,肌酐380 μmol/L。

    X片检查 双手、双膝、双踝、双足穿凿样改变。

    入院后予以口服秋水仙碱,关节腔注射氟羟泼尼松龙,泼尼松口服40 mg/d,关节症状稍有减轻。出院后患者自行将激素加量至100 mg/d,仍有多关节滑膜炎症,遂再次入院治疗。

    治疗及转归 在此次住院治疗过程中,当激素从50 mg/d减至20 mg/d时,患者再次出现双足、双膝、双肘及左侧肩锁的急性痛风发作。

    试予以阿那白滞素(100 mg,tid)皮下注射后,患者症状很快缓解,激素用量减至15 mg/d;一周后痛风复发,再次予以阿那白滞素(100 mg,qid)皮下注射治疗一周,患者关节疼痛迅速缓解。出院后8个月,患者痛风未再复发,血沉降至11 mm/h,激素减量至7.5 mg/d。

    病例2

    患者女,87岁。因多关节肿痛4年,皮下硬性结节1年入院。

    4 年前,患者开始出现双足第一跖趾关节、双腕关节及多发手关节疼痛,每月均有发作,患者生活不能自理。

    2年前,患者开始接受别嘌醇治疗,但因过敏而停用,接受苯溴马隆50 mg qd治疗无效,尿酸长期维持在500 μmol/L以上。

    1年前,患者开始出现双手远端指间关节及双足第一跖趾关节皮下结节,质硬,肾功能恶化,估计的肾小球滤过率(eGFR) 降至30 ml/min。

    既往史 高血压、糖尿病及永久性房颤。

    体格检查 平车推入病房,血压160/80 mmHg,房颤率,心肺腹查体正常,双腕及双手远端指间关节畸形、压痛及功能障碍,可见大量痛风石。

    辅助检查 疼痛视觉模拟评分(VAS)8~9分,尿酸717 μmol/L,肌酐218 μmol/L,C反应蛋白(CRP) 25mg/L。

    手足X片 痛风性关节炎改变,多发关节破坏及痛风石形成。

    治疗及转归 予非布索坦(80 mg/d)、泼尼松(10 mg qd)、秋水仙碱(0.5 mg qd)及小剂量布洛芬预防痛风急性复发。1周后,患者尿酸降至328 μmol/L,但出现痛风急性发作,临时予以麻醉药对症治疗。5个月后,患者痛风急性发作停止,痛风石开始溶解(上图),VAS评分降至2~3分,能独立行走1小时。

    讨论

    痛风治疗目的是控制痛风急性发作,降低尿酸,保持关节功能,预防和阻止肾功能不全及其他合并症。早期、及时和有效的降尿酸药物治疗可以阻止关节损害加重,这对改善预后、提高患者生存质量有重要意义。

    难治性痛风急性发作的治疗

    难治性痛风急性发作的一线治疗药物主要为NSAID、秋水仙碱和激素,二线药物为阿片类麻醉药及抗白介素-1或抗肿瘤坏死因子(TNF)α制剂。

    多数难治性痛风石性痛风经一线药物能控制急性发作。对于痛风急性发作频繁的患者(如病例1),经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受(除激素依赖者外,长期使用激素导致体重增加、血糖难以控制),可参照病例1采用抗白介素-1。研究显示,抗白介素-1能迅速减轻关节发作带来的痛苦,有效促进病情缓解,但抗白介素-1昂贵,不能作为普通患者的常规治疗。

    有学者研究发现,对于常规药物治疗反应不佳的难治性痛风患者的痛风急性发作, 抗TNFα制剂也能达到有效缓解。但同样,这种治疗的价格较贵,并有一定风险,一定要严格把握适应证。

    此外,联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助于辅助镇痛。

    难治性痛风的降尿酸治疗

    别嘌醇脱敏疗法

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    4/24/2015 3:05:00 PM
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